正如本（běn）號（hào）前文《類器官是什麽？》所述，當代意義（yì）下的“類器官”，實（shí）際上是指（zhǐ）在三維培養體係中，細胞通（tōng）過（guò）幹細（xì）胞自組織形成的微（wēi）型結構。這些結構僅在形態或分子標記層麵表現出與某些組織的有限相似性，偶爾具備來源器官的外觀特征，但仍難與真正器官等同。大量研究指出，類器官雖可在體（tǐ）外自發搭建早（zǎo）期組織樣（yàng）框架，但本質上仍是帶有人為色彩的異質性細胞集合（hé）：在細胞類型多樣性、成熟度與生理功能等方麵存在（zài）明顯短（duǎn）板，其結構與功能（néng）也麵臨當下難以克服的局限，尚不足以真正替代體內完整器官。接下（xià）來本號將對類（lèi）器官的不足之處進行逐一梳理。

從來源上看（kàn），部分類器官（guān）來自胚胎幹細胞。然而，現（xiàn）階段，可經生殖係整合驗證，並與早期著床前胚胎相似的“原始多能態”（naïve pluripotency）胚胎幹細胞僅在小鼠與大鼠中獲得（dé）了確鑿證（zhèng）據；包（bāo）括人類在內的其他哺乳動（dòng）物（wù）胚胎幹（gàn）細胞雖源自囊胚內細胞團，卻隻能在現有培養體係下維持於“啟動多能態”（primed pluripotency）—— 一種（zhǒng）已進（jìn）入囊胚發育的更後期階段、表觀遺傳和信號通路均與始發態顯著不同的多能狀態。原始多能態細（xì）胞具有開放的染（rǎn）色質構（gòu）型、較低的DNA甲基化水平和（hé）獨特的信號依賴性，可在體內高效形成（chéng）嵌（qiàn）合體和參（cān）與生殖細胞（bāo）的形成和發育；相反，啟動多能態細胞往（wǎng）往（wǎng）缺乏這些關鍵（jiàn）特征。由（yóu）於尚未完全掌（zhǎng）握（wò）人類和非人靈長類動（dòng）物的穩定、可逆的原始多能態胚胎幹細胞誘（yòu）導與維持條件，導致其衍生類器官在細胞分化潛能、時序、轉錄和表觀調控上都難以精準對應個體早發育期的器官（guān）發生軌跡，從而為（wéi）“是否能充分模擬體內器官形成”這一根本問題留（liú）下疑問。未來若要借類器官模型（xíng）深入解析胚胎器官發生、疾病易（yì）感窗口或（huò）跨代表觀遺傳等主題，仍需係統闡明原（yuán）始多能（néng）態胚胎幹細胞（bāo）的（de）調控網絡、建立（lì）跨物種可比的培養體係，並通過生殖係嵌合或嵌合胚胎（tāi）實（shí）驗驗證其功能完整性。

此外，類器官往往缺乏關鍵的細（xì）胞類型和成熟度，其（qí）基因表達譜和細胞分化程序並不完整，加上（shàng）許多特定細胞亞型（xíng）的（de）標誌基因表達不足，導致細胞分化不充分、功（gōng）能表現受（shòu）限。多能幹細（xì）胞來源的類（lèi）器官（guān）雖（suī）可在體外重構出一定的三（sān）維結構，但其細胞譜係與成熟度（dù）普遍偏“幼稚化”。例如，對26種人腦類器官、近170萬細胞的整合單細胞轉錄組分析顯示，多數樣品僅覆蓋早（zǎo）期神經（jīng）前體與部分興奮性神經元，明顯缺乏發育後期出現的室管膜（mó）細胞、少突膠質細胞等關鍵細胞亞型，且與同期胎腦（nǎo）的相似度隨發（fā）育進程迅速下（xià）降，出現所（suǒ）謂的“發育停滯”現象。在內胚層來源類器官（guān）中，如人（rén）源肝、腸道類（lèi）器官（guān）常長期維持胎（tāi）兒期肝（gān）標誌基因（如AFP、FGB）的高表達，而（ér）標（biāo）誌成體肝功能的藥物代謝相關基因（如CYP450家族與UGT1A亞家族中的UGT1A1等）水平顯（xiǎn）著低（dī）於正常肝組織，提示肝類器官的代謝成（chéng）熟度不（bú）足。腫瘤類器官（guān）則缺乏腫瘤相關成纖維細胞、血管內（nèi）皮及免疫浸潤細胞的“稀缺微環境”，從而導致其對藥物敏感性和免（miǎn）疫治（zhì）療響應的（de）預測出現偏差。總（zǒng）而言（yán）之，跨實驗室比較研究結果顯示，目前絕（jué）大多數類器官在細（xì）胞組成和（hé）形態上（shàng）仍呈高度異質，成熟度、批間（jiān）穩定性和時序一致性均存在顯著差異（yì），難以實現標準化。

綜上，關鍵細胞亞型缺（quē）失、發育程式停頓與表達“嬰兒化”匯聚成成熟度不足這一總瓶（píng）頸；在該（gāi）瓶頸未被跨越（yuè）前，類器官難以承擔體內完整器（qì）官的替代性（xìng）研究任務。

【本文（wén）得到了 “中國科學院戰略生物資源專項實驗動物平台項目” 的支持。】