在真實生（shēng）理（lǐ）環境裏，器官（guān）並不是“單機運行”。它（tā）們一方麵受神經係統（中樞、外周與自主（zhǔ）神經）的快速調節，另一方麵又被內分（fèn）泌軸（如下丘腦–垂體–腎上腺/甲狀腺/性腺軸）和循環（huán）激素的時序性脈衝所驅動。神經–內（nèi）分泌共（gòng）同把關生物體大節律、代謝、應激、發育和再生過程。然而，類器官多（duō）在靜止培養（yǎng）基+封閉大三維團塊中（zhōng）生長，缺少（shǎo）長程神經輸入、循環係統（tǒng）的激（jī）素和血（xuè）液流動帶（dài）來的剪切（qiē）力，結果常表現為結構“像”，而調控“非（fēi）”，且功能“不成熟”。

健康（kāng）器（qì）官依賴複雜的血（xuè）管網絡以實現氧氣與營養物（wù）質的輸送，而當前類器官多為無血（xuè）管結構，中心區域常出現低氧/壞死。類器官之（zhī）所以難以突破尺寸和功能瓶頸，根本原因在於（yú）缺（quē）乏（fá）可灌注（zhù）的血管網絡。當直徑超過 ~200 µm時，氧和（hé）營養物質的被（bèi）動擴散已不足以維持核心區域需求，隨之出現代謝廢物積累、細胞凋（diāo）亡/壞死，進而觸發異（yì）常信號通路、加劇整體異質性，並（bìng）限製長期（qī）培養和成熟度提升。盡管已有研究（jiū）嚐試通過體內植入、基因工程或共培養等方（fāng）式（shì）引入血管係統（tǒng），但多局限於形成外圍（wéi）管（guǎn）道，尚無法（fǎ）提供主動泵血與真實血流（liú）動力學，與天然器官的血管係統仍有顯著差距。

此外，因先天缺乏（fá）造血係統，類器官（guān）模型難以複刻對機體防禦和疾病控製至關重（chóng）要（yào）的免疫細胞生（shēng）態（tài）。因缺乏（fá）樹突狀細胞與T 細（xì）胞（bāo）互（hù）作及其（qí）它固有免疫（yì）信號，導致類器官細胞因子分泌譜係單一，難以（yǐ）模擬炎症級聯和病原清除過程。而（ér）單一（yī）上皮來源（yuán）的腫瘤類（lèi）器官因缺少腫瘤相關成纖維細胞、免疫浸潤細胞及其抑製/激活通路，而對化療‑放療耐受性和免疫檢查點阻斷療（liáo）效的預測偏差較大，臨床外推力有限。盡管免疫（yì）細胞共培養和“類器官-芯片”正嚐試通過引（yǐn）入外周（zhōu）血（xuè）單核細（xì）胞、內皮和基質細胞解決上述問題，但仍（réng）麵（miàn）臨免疫（yì）細胞存活時間短、缺乏動態血流剪切、抗原遞呈效率低等瓶（píng）頸，往往隻形成（chéng）局部且短暫的免疫交流，難以再（zài）現疾病發生和發展的慢性長時積累過程（chéng）。

再次（cì），類器官普遍缺乏神（shén）經纖維的植入，而沒有“神經線（xiàn）”的器官如同斷網的電腦。以（yǐ）腸道為例，腸（cháng）管蠕動、分泌與屏障功能（néng）均離不（bú）開（kāi）腸神經係統。腸（cháng）類器官由於缺乏腸神經係統，難（nán）以（yǐ）模（mó）擬腸的運動與（yǔ）反射（shè）性（xìng）調控。同樣，單一腦區類器（qì）官（guān）因缺少遠程環路（lù）、感覺神經輸入（rù）與神經膠質-血管單元，也難以再現大腦（nǎo）發育後期的網絡活動。將不同腦區類器官融合為“類器官組（zǔ）裝體（assembloids）”，可在一定程度上重建抑（yì）製性中間神經元遷移與（yǔ）早（zǎo）期回（huí）路，但與體內多腦區、跨（kuà）係統互作（zuò）相比仍存在顯著差距。

與此同時，完整的內分泌-代謝調控在類器官中同樣缺位。多數肝、胰、甲狀腺（xiàn）等內胚層類器官維持在胎兒樣轉錄譜或（huò）激素低分泌狀態，缺乏下（xià）丘腦‑垂體‑外（wài）周軸的反（fǎn）饋信號，使（shǐ）得激素脈衝（chōng）、藥物誘（yòu）導的內分泌應答（dá）及長期毒性評價受（shòu）限。即便最新的內分泌類器官（guān）可合成特定激素（sù），其分泌量、周期性和對外源配體敏感性仍顯著低於原生器官。本質（zhì）上，類器官接觸到的激素多為培養基中的恒定補充，既缺“脈衝（chōng）”，也缺“晝夜節律”，更談不上負反饋回路。

SUMMARY

缺少血管和神經支持使類器官更像“孤立的組（zǔ）織島”；缺少內分泌（mì）調控又削弱類器（qì）官與其他（tā）係統的（de）跨器官（guān）對話能（néng）力——這些共同構成了類器官的（de）核心短板。由（yóu）此可（kě）見，類器官更適合作為機製（zhì）解析與早期（qī）篩選平台，而動物模型與臨（lín）床實驗仍是藥物研發不可或缺的關鍵。

【本文得到了 “中國科學院戰略（luè）生物資源專項實驗動物平台項目” 的支持。】